Articolo del 13  Marzo 2009

Scoperta una mutazione genetica
che insieme provoca e protegge dalla malattia di Alzheimer

Il numero di Marzo 2009 della rivista SCIENCE pubblica uno studio sulla malattia di Alzheimer che ha importanti implicazioni sia nell'ambito delle conoscenze genetiche che della terapia. La studio è stato realizzato da ricercatori della Fondazione Istituto Neurologico Carlo Besta, diretti da Fabrizio Tagliavini, e dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, diretti da Mario Salmona, con la collaborazione di colleghi dell'Università degli Studi di Milano e del Nathan Kline Institute di Orangeburg, New York. La ricerca è stata finanziata dal Ministero della Salute e dalla Fondazione CARIPLO progetto "Guard".

Il gruppo ha scoperto la presenza di una mutazione nel gene che codifica la proteina βAPP (la proteina precursore dal cui taglio si origina il frammento chiamato β-amiloide, che aggregandosi è responsabile dei danni neuronali caratteristici della malattia di Alzheimer), che quando viene ereditato da entrambi i genitori (soggetto omozigote) provoca la malattia di Alzheimer ad esordio precoce, mentre quando viene ereditato da un solo genitore (soggetto eterozigote) fornisce, paradossalmente, una protezione dalla malattia.
La scoperta è importante perchè fornisce conferma a processi biochimici già osservati in vitro (es.: Molecules that Target beta-Amyloid - Cliff I. Stains et al. – ChemMedChem – [1] ), ma soprattutto perchè può portare alla elaborazione di una terapia efficace per l’Alzheimer.
La ricerca è nata da un soggetto che non rientrava negli schemi consueti: era giovane (39 anni), era affetto da Alzheimer in forma avanzata e non presentava familiarità per la malattia.
Dopo 4 anni di indagini si è scoperto che il soggetto era portatore della mutazione su entrambi i geni, mentre nessuno dei parenti che erano portatori della mutazione su un solo gene era ammalato, compresa una zia di 88 anni.

Cellule del soggetto malato e dei parenti sani, osservate in vitro, hanno mostrato la presenza di due frammenti diversi di β-amiloide: se sono presenti esclusivamente i frammenti prodotti dal gene mutato questi aggregano rapidamente in amiloide tossica, mentre con la presenza contemporanea dei due frammenti diversi la stessa proteina mutante rende instabili gli aggregati ed impedisce la formazione di amiloide tossica.

La proteina è molto piccola (formata da 6 unità) e se prodotta artificialmente potrebbe avere buone probabilità di viaggiare nel circolo sanguigno e raggiungere il cervello e per questo fornire una nuova strategia terapeutica.
A questo scopo si stanno producendo topi transgenici portatori della malattia per sperimentare in vivo quanto osservato, ma precisa lo stesso Tagliavini: “I tempi sono lunghi, perché in questi modelli animali le lesioni si sviluppano dopo molti mesi e occorre osservarli per oltre un anno prima di poterli utilizzare. Se tutto va bene, dovranno passare almeno cinque anni prima di poter avere un farmaco. Ma questo è già un inizio promettente per una malattia attualmente incurabile”

Riportiamo infine il riepilogo della pubblicazione dal sito dalla rivista.
Journal reference: Science (DOI: 10.1126/science.1168979) [2]

A Recessive Mutation in the APP Gene with Dominant-Negative Effect on Amyloidogenesis
Giuseppe Di Fede, Marcella Catania, Michela Morbin, Giacomina Rossi, Silvia Suardi, Giulia Mazzoleni, Marco Merlin, Anna Rita Giovagnoli, Sara Prioni, Alessandra Erbetta, Chiara Falcone, Marco Gobbi, Laura Colombo, Antonio Bastone, Marten Beeg, Claudia Manzoni, Bruna Francescucci, Alberto Spagnoli, Laura Cantù, Elena Del Favero, Efrat Levy, Mario Salmona, Fabrizio Tagliavini

β-Amyloid precursor protein (APP) mutations cause familial Alzheimer's disease with nearly complete penetrance. We found an APP mutation [alanine-673valine-673 (A673V)] that causes disease only in the homozygous state, whereas heterozygous carriers were unaffected, consistent with a recessive Mendelian trait of inheritance. The A673V mutation affected APP processing, resulting in enhanced β-amyloid (Aβ) production and formation of amyloid fibrils in vitro. Co-incubation of mutated and wild-type peptides conferred instability on Aβ aggregates and inhibited amyloidogenesis and neurotoxicity. The highly amyloidogenic effect of the A673V mutation in the homozygous state and its anti-amyloidogenic effect in the heterozygous state account for the autosomal recessive pattern of inheritance and have implications for genetic screening and the potential treatment of Alzheimer's disease.
Science, 13 March 2009.

[1]  http://www.chem.arizona.edu/faculty/ghos/group.dir/Stainsetal_ChemMedChem.pdf

[2]  http://www.sciencemag.org/cgi/reprint/323/5920/1473.pdf?maxtoshow=&HITS=10&hits=10&RESULTFORMAT=&andorexacttitleabs=
and&fulltext=fabrizio+tagliavini&andorexactfulltext=and&searchid=1&FIRSTINDEX=0&resourcetype=HWCIT

Franco Ferlisi - AIMA Biella

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